Science：新研究揭示胆汁酸代谢在骨关节炎中起着关键作用

骨关节炎（OA）是影响数千万美国成年人的最常见疾病之一，传统上被认为是一种主要由机械磨损引起的疾病。在一项新的研究中，耶鲁大学骨科与康复学系研究副主任Chuan-Ju Liu博士及其团队揭示了令人信服的证据，表明涉及胆汁酸代谢和胰高血糖素样肽 1（GLP-1）信号传导的肠道-关节轴在骨关节炎的发展过程中起着关键作用。

这项研究标志着在理解骨关节炎的代谢基础方面取得了重大进展，为治疗开辟了令人兴奋的新途径。相关研究结果发表在Science杂志上。

Liu在耶鲁大学的研究工作主要集中在肌肉骨骼健康和疾病的关键方面，尤其是炎症、关节和骨骼的年龄相关变化以及骨骼疾病。在他和他的实验室团队优先考虑的众多疾病中，骨关节炎是最重要的。

Liu说，“这项新的研究将我们对骨关节炎的理解从纯粹的机械角度转移到了包括代谢过程在内的角度，有可能彻底改变我们的治疗方法。”

胆汁酸代谢和 GLP-1 信号传导的作用

Liu认为，这项新的研究强调了胆汁酸，尤其是甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA），代谢在骨关节炎中的关键作用。他们的临床前研究表明，GUDCA的减少会加速骨关节炎的进展，而补充GUDCA则会减轻这些影响。这种保护作用主要是由于抑制了肠道法尼类固醇 X 受体（farnesoid X receptor, FXR）。

FXR是胆汁酸合成、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，当它受到抑制时，会增强肠道干细胞的增殖。这导致分泌 GLP-1（一种进入血液并到达关节的激素）的肠内分泌细胞数量增加，从而通过调节产生软骨的软骨细胞和其他关节细胞来防止骨关节炎。

肠道微生物组对骨关节炎的影响

肠道微生物组，尤其是鲍氏梭菌（Clostridium bolteae），在 FXR 信号传导和 GLP-1 调节中发挥着重要作用。Liu 指出，这项研究证实鲍氏梭菌破坏了胆汁酸平衡，影响了 GLP-1 的分泌，并改变了骨关节炎进展。肠道微生物组与关节健康之间的这种错综复杂的联系强调了通过靶向肠道衍生途径治疗骨关节炎的潜力。

Liu补充说，“肠道-关节轴是一个相对较新的概念，但蕴含着巨大的潜力。了解肠道微生物组在骨关节炎中的作用，有助于制定创新的治疗策略。”

UDCA 和 GLP-1 受体激动剂的治疗潜力

Liu认为，这些研究结果中最有希望的一点是熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）的治疗潜力，这是一种临床批准的治疗肝脏疾病的药物。在临床前试验中，补充UDCA可恢复胆汁酸组成，提高GLP-1水平，进而减少关节炎症和软骨退化。

肠道菌群-GUDCA-肠道FXR–GLP-1关节通路为骨关节炎提供了潜在的治疗方法

鉴于 UDCA 已在临床上使用，这些发现为转化为骨关节炎治疗提供了一条充满希望的途径。此外，被广泛用于治疗糖尿病和肥胖症的 GLP-1 受体激动剂，如司美格鲁肽（semaglutide）和利拉鲁肽（liraglutide），在减轻骨关节炎相关疼痛方面显示出潜力，可能进一步探索其对软骨完整性和关节结构的影响。

未来方向和研究机会

虽然 UDCA 在临床前研究和观察性人体研究中显示出缓解骨关节炎进展的前景，但进一步的研究对于确定其在骨关节炎患者中的长期安全性和有效性至关重要。然而，关于最佳剂量、治疗持续时间以及不同患者亚群因肠道微生物组组成而产生的反应差异等关键问题依然存在。

Liu说，“纵向临床试验和先进的代谢组学分析应成为未来研究的重点，以完善患者选择标准并优化治疗方案。肠道-关节轴的概念为骨关节炎之外的其他疾病提供了令人感兴趣的可能性，有可能扩展到类风湿关节炎和脊柱关节炎等其他关节疾病。肠道菌群、胆汁酸、葡萄糖稳态和全身免疫反应之间的相互作用是一个新兴领域，有可能发现多种肌肉骨骼疾病的共同治疗靶点。”

人们对骨关节炎不仅仅是一种机械性疾病的认识在不断发展，对肠道-关节轴、胆汁酸代谢和 GLP-1 信号转导的认识也在不断发展，这凸显了人们对这种疾病的基本认识发生了关键性转变，可以利用这种转变来开发新的、更有效的治疗干预措施，从而显著改善患者的预后。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuanheng Yang et al, Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt0548.